Aktuality

Celostátní registr pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS – význam sběru dat z reálné klinické praxe

Souhrn

Roztroušená skleróza je závažné neurologické onemocnění, které postihuje mladé osoby a bez léčby vede k významné invaliditě u podstatné části pacientů. V České republice onemocněním trpí odhadem 17—19 tisíc pacientů, nemoc neumíme zatím vyléčit, díky moderní, bohužel nákladné terapii ji ale umíme v časné fázi významně zpomalit. Vyhodnocení efektu a bezpečnosti léčby a poznání dalších mechanizmů nemoci nelze bez pravidelného sběru dat z reálné klinické praxe. Zásadní pro úspěch tohoto sběru je domluva na společné množině dat, která jsou shromažďována, a zajištění podmínek ke sběru těchto dat. Na mezinárodní úrovni se v poslední době lídrem stala mezinárodní databáze MSBase. V České republice od r. 2013 sbírá data registr ReMuS (obrázek č. 1), který je zřizován neziskovým subjektem Nadačním fondem IMPULS ve spolupráci s odbornou společností. K 30. 6. 2016 jsou v registru vložena data více než osmi tisíc pacientů léčených nákladnou biologickou léčbou ve 14 RS centrech v celé ČR (obrázek č. 2). Registr již nyní poskytuje důležitá data o demografickém rozložení, tíži nemoci, typu léčby a práceschopnosti, pravidelné výstupy jsou dostupné na internetových stránkách Nadační fond Impuls (2016).

Klíčová slova

roztroušená skleróza, registry, ReMuS, MSBase, IMPULS

Summary

Multiple sclerosis (MS) is a serious neurologic disease occurring in young people. Uncured it results in significant disability in a considerable number of patients. In the Czech Republic, approximately 17–19 thousand patients suffer from this disease. For the time being, we are not able to cure it. However, thanks to the modern, though expensive, therapy we can slow down markedly its early stage. Nevertheless, without regular data collected from the real-life clinical practice the effect and safety of MS therapy cannot be evaluated, as well as other MS mechanisms cannot be discovered. Such data collection can be successful only if an agreement on a common set of collected data exists and if conditions for such data collection are provided. Recently, the MSBase has become an international leader in this field. In the Czech Republic, the data have been collected since 2013 by the ReMuS registry (Figure 1) established by the non-profit IMPULS Foundation in cooperation with an expert association. By 30th June 2016, data of more than eight thousand patients treated by the expensive biological therapy in 14 MS centres all over the Czech Republic were entered in this registry (Figure 2). Important data from the registry have been provided since about the demographic distribution, severity of the disease, type of therapy, and ability to work. Regular outputs are available at IMPULS (2016).

Key words

multiple sclerosis, registries, ReMuS, MSBase, IMPULS

Proč potřebujeme registry?

Roztroušená skleróza (RS) (Havrdová E. a kol., 2013) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, které postihuje zejména mladé osoby (průměrný věk v době začátku nemoci je kolem 29 let), častěji ženy, odhadovaný počet pacientů s RS v České republice (ČR) je 17–19 tisíc (Havrdová E. a kol., 2013; odhad autora). Během posledních 20 let došlo k výraznému posunu v našem poznání této závažné nemoci, zvýšilo se množství informací o etiopatogenezi, zlepšila se diagnostika a možnost monitorace, podstatně se zlepšily naše léčebné možnosti časné formy RS, přesto nemoc stále neumíme vyléčit. Proč nemoc stále odolává? Příčinou je zřejmě fakt, že se jedná o multifaktoriální onemocnění, jehož podstatou je složitá genetická dispozice, která se musí spojit s řadou faktorů vnějšího prostředí a teprve potom dojde k rozvoji vlastní nemoci. V jejím průběhu pak přispívá celá řada dalších modifikujících vlivů (infekce, strava, kouření, fyzická aktivita, různá odpověď na léčbu, aj.), které průběh nemoci zhoršují či stabilizují. Navíc nemoc postihuje v počátku mladé osoby s relativně velkou mozkovou rezervou, která paradoxně může delší dobu vést k mylné představě, že se u konkrétního pacienta nic zásadního neděje. U velké části pacientů ale nemoc pokračuje subklinicky a v momentě, kdy se objeví fixovaná disabilita, tak je již pozdě. Pacient v té době již nevratně ztratil nervová vlákna, která žádným ze současných léků neumíme obnovit. Jediná šance, jak tomuto předejít, je léčit včas, zastavit zánětlivé procesy, které jsou odpovědné za poškození nervových buněk, a pacienta adekvátně monitorovat, abychom byli schopni dle aktuálních vědeckých poznatků léčbu co nejlépe přizpůsobit potřebám konkrétního pacienta.

Obrázek č. 1: Český celostátní registr ReMuS

Jakou roli má v tomto procesu sběr dat? Přes nepochybný pokrok zůstává stále velké množství otázek, které čekají na své odpovědi. Které faktory jsou odpovědné za velkou variabilitu průběhu a tíže nemoci? Proč se liší odpověď různých pacientů na konkrétní léky? Vedly imunomodulační léky k ovlivnění přirozeného průběhu nemoci? Jsou nové (zároveň rizikovější a dražší) léky skutečně účinnější? Jaká je dlouhodobá bezpečnost nových léků?

Zlatým standardem pro testování nových léků jsou dvojitě slepé, placebem kontrolované, randomizované studie, tyto studie ovšem zdaleka nemohou na většinu uvedených otázek odpovědět. To mohou pouze dlouhodobá sledování z reálné klinické praxe, tzv. observational studies, které při použití vhodných statistických nástrojů představují zásadní doplněk k informacím získaným v randomizovaných studiích (Ziemssen T., Hillert J, Butzkueven H., 2016; Sormani M. P., Bruzzi P., 2015). Jednotlivé země přitom potřebují i vlastní lokální data, protože např. genetická dispozice, environmetální či socioekonomické faktory jsou rozhodně jiné v ČR než v jiných částech světa, takže všechna data nelze prostě aproximativně použít.

Jak vypadá situace ve světě?

Obrázek č. 2: Postupný nárůst pacientů, kteří jsou léčeni biologickou léčbou a jsou současně registrováni v registru ReMuS – od června 2013 do června 2016 došlo k více než 5násobnému navýšení počtu pacientů
Zdroj: Nadační fond IMPULS

Potřeba sběru dat u chronických celoživotních onemocnění, jakým je RS, je dlouhodobá a mnoho zemí na světě buduje své registry již desítky let. Mezi nejdelší a nejpropracovanější patří registry skandinávských zemí (Danish Multiple Sclerosis Registry (Koch-Heisenberg N., Magyari M., & Laursen B., 2015) budovaný od r. 1948, Swedish MS registry či Norwegian Multiple Sclerosis Registry), kvalitní registry jsou ale i v dalších evropských zemích (Italian Multiple Sclerosis Database, francouzský registr EDMUS či německý German MS register). Snaha o sjednocení dat z jednotlivých národních registrů vedla v r. 2010 ke vzniku myšlenky celoevropského registru EUReMS (Pugliatti M., et al., 2012), a to pod záštitou pacientské platformy EMSP (European Multiple Sclerosis Platform), která v průběhu 2012 provedla průzkum napříč jednotlivými pacientskými organizacemi ohledně stavu sběru dat. Výsledky tohoto průzkumu byly publikovány počátkem 2014 (Flachenecker P., et al., 2014), bohužel v té době se českému registru ReMuS ještě nepodařilo zařadit do této publikační aktivity.

Mimo evropské registry patří za zmínku severoamerický registr NARCOMS (North American Research Committee on Multiple Sclerosis), kanadský registr British Columbia Multiple Sclerosis database (Hurwitz B. J., 2011) a pak zejména nadnárodní celosvětová databáze MSBase, která aktuálně patří mezi nejúspěšnější projekty v této oblasti.

MSBase (www.msbase.org) (Butzkueven H, et al., 2006) je mezinárodní kolaborativní neziskový projekt, jehož cílem je sdílení dat o RS za účelem výzkumu a zlepšení života pacientů s RS. Klíčovým faktorem pro úspěšnost celého projektu je struktura vedení databáze – každé přispívající centrum zůstává vlastníkem svých dat a je zcela v jeho kompetenci, zda bude sdílet plně anonymizovaná data s ostatními účastníky v MSBase. Vlastní sběr dat je možný buď prostřednictvím software iMed (2016) (který je poskytován zdarma), nebo přímo sdílením přes definované webové rozhraní.

Obrázek č. 3: Organizační struktura ReMuS
Zdroj: Nadační fond IMPULS

MSBase se v poslední době stala největším databázovým systémem, v říjnu 2016 byla v databázi uložena data od 42 154 pacientů z 229 center v 72 zemích. Česká republika v této významné databázi počtem zařazených pacientů zaujímá 3. místo. Úspěch celého projektu dokladuje publikační aktivita – během posledních dvou let bylo v rámci MSBase publikováno více než 16 článků zveřejněných v prestižních neurologických časopisech s vysokým impact faktorem. Provedené analýzy odpovídají na řadu dotazů kladených v běžné klinické praxi – příkladem jsou studie porovnávající efekt jednotlivých léků v běžné klinické praxi (Spelman et al., 2016; Kalincik et al., 2015a; Kalincik et al., 2015b), články monitorující epidemiologickou situaci (Kister et al., 2012; Lechner-Scott et al., 2012), prognostické markery (Jokubaitis, et al. 2015), aj.

ReMuS – český celostátní registr – historie a současnost Debata o potřebě registru se v české odborné veřejnosti vedla minimálně 10 let, problémem byla absence vhodného nástroje ke sběru dat. Klíčovým momentem se stal rok 2011, kdy se podařilo v prvním centru ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze implementovat do rutinní praxe software iMed, který je vhodným nástrojem právě pro tento účel. V rámci Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (SKNIL ČNS ČLS JEP, Česká neurologická společnost ČLS J.E.P., 2016) tehdy padlo definitivní rozhodnutí zahájit práci na registru, šťastnou volbou byl za strategického partnera vybrán Nadační fond IMPULS (2016), který na sebe převzal nelehkou úlohu zřizovatele a správce nově vznikajícího registru. SKNIL zůstává od té doby odborným garantem a všechna strategická rozhodnutí jsou prováděna a odsouhlasena oběma subjekty společně.

Během roku 2012 byly připraveny všechny potřebné dokumenty – registrace projektu na Úřadu pro ochranu osobních údajů, informované souhlasy a souhlasy etických komisí v jednotlivých nemocnicích, manuály pro zadávání a exporty dat, smlouvy s jednotlivými nemocnicemi (obrázek č. 3).

Po roce intenzivních příprav byla první data exportována v červnu 2013. V prvním výstupu byla data 1501 pacienta ze tří center – Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, RS centra v Teplicích a Jihlavě. V dalších letech se postupně podařilo zapojit ostatních 12 RS center, takže k červnu 2016 jsou již podepsány smlouvy se všemi odbornými RS centry v 15 nemocnicích v ČR. V posledním výstupu v červnu 2016 již byla exportována data od 8585 pacientů léčených nákladnými DMD (disease modifying drugs) preparáty, z toho byla analyzována data 8353 pacientů (obrázek č. 2). Strategie postupného zařazování pacientů byla vybrána cíleně (první dva roky jednotlivá centra exportují data pouze pacientů na DMD, od třetího roku pak zařazují data i ostatních pacientů – většinou pacientů v sekundárně či primárně progresivní fázi nemoci), kteří jsou sledováni v centru.

Obrázek č. 4: Počet pacientů v jednotlivých centrech, data z výstupu k 30. 6. 2016.
Zdroj: Nadační fond IMPULS

Vlastní logistika sběru dat je následující – ve všech centrech je implementován software iMed, do kterého jsou od r. 2013 zadávána data prospektivně (tj. každodenní sběr dat v jednotlivých centrech v rámci klinické praxe) + při zařazení nového pacienta jsou zadána i retrospektivní data (počátek nemoci a další dostupná data z dokumentace pacienta). Charakter vkládaných položek je přesně definován v Manuálu, který mají jednotlivá centra k dispozici a který je pravidelně aktualizován. Vkládaná data lze obecně rozdělit do několika okruhů – základní demografická data, informace o nemoci (počátek, diagnostika, průběh – tíže postižení vyjádřená pomocí stupnice EDSS a zápis relapsů), informace o léčbě chronické a léčbě relapsů, dále data o vedlejších onemocněních a nežádoucích účincích léčby, data o těhotenství. Velmi důležitá jsou data o práceschopnosti pacientů vyjádřená pomocí položek pracovní status a sociální dávky. Vložená data jsou 2krát ročně (vždy k 30. 6. a k 31. 12.) exportována do servisní organizace, kde jsou zkontrolována, v případě chybějících položek je proveden dotaz do příslušného centra s opravou a teprve po doplnění je zkompletován finální výstup. Vlastní agregovaný výstup ze všech center je pak pravidelně zpřístupňován na webové stránce Nadační fond Impuls (2016). Výstupy z jednotlivých center jsou k dispozici konkrétním centrům a IMPULS je sám nezveřejňuje. Ochrana dat pacienta je zajištěna na několika úrovních a řídí se zákony České republiky. Pacient sám je o projektu informován prostřednictvím Informovaného souhlasu, účast v projektu je dobrovolná a odmítnutí žádným způsobem neovlivňuje jeho léčbu.

Výsledky z posledního výstupu v červnu 2016 obsahují data již 14 z 15 RS center (obrázek č. 4).

Obrázek č. 5: Zastoupení jednotlivých preparátů – data z výstupu k 30. 6. 2016.
Zdroj: Nadační fond IMPULS

Počet analyzovaných pacientských záznamů (zatím data pouze od pacientů léčených DMD preparáty) se zvýšil z původního počtu 1501 v červnu 2013 na 8353, což je více než pětinásobný nárůst. Z registru je patrné, že jednoznačně převažují ženy (poměr ženy : muži je 72 : 28 %), průměrný věk v době poslední návštěvy je 41 let, v době počátku nemoci 30,6 let, 33 pacientů v registru je mladších 18 let. Hodnota EDSS byla v průměru 2,7, toto číslo je ale nepochybně zkreslené faktem, že v registru jsou zatím zařazeni převážně pacienti v časné fázi onemocnění, průměrný roční počet relapsů 0,27. Z preparátů užívaných pro léčbu RS jsou na prvním místě interferony (téměř 49 %) a glatiramer acetát (22,3 %), eskalační léky představovaly v poslední výstupu přibližně 24 % ze všech preparátů (obrázek č. 5).

Registr poskytuje dále zajímavá data o rozložení pacientů v jednotlivých regionech (nejvíce pacientů s biologickou léčbou v registru je z Prahy a Středočeského kraje, dále Moravskoslezského a Ústeckého kraje) a zastoupení u jednotlivých pojišťoven (58,1 % pacientů je pojištěno u Všeobecné zdravotní pojišťovny).

Nesmírně důležitá jsou data o pracovním statusu. Téměř 70 % pacientů je schopných práce, a to buď na plný, nebo částečný úvazek, zhruba 32 % pobírá invalidní důchod (1.–3. stupně). Více než polovina (55,3 %) pacientů nepobírá žádné sociální dávky (obrázek č. 6).

Registr také ukázal počty porodů – v hodnoceném období od 1. 1. 2016 do 30. 6. 2016 porodilo celkem 51 pacientek s RS.

ReMuS – co dál?

V registru bylo k dnešnímu dni odpracováno ohromné množství práce a bez nadsázky lze říct, že se jedná o úspěšný projekt. Bohužel, větší část práce je teprve před námi.

Obrázek č. 6: Rozložení pacientů podle zaměstnanosti –
data z výstupu k 30. 6. 2016.
Zdroj: Nadační fond IMPULS

Bezprostředním cílem je v průběhu následujících dvou let zařadit většinu pacientů, kteří jsou sledováni v jednotlivých centrech – předpokládaný počet je 12–14 tisíc pacientů.

Další prioritou je zahájení práce na zpracování prvních longitudinálních výstupů – charakteristika populace RS pacientů v ČR, vývoj disability, porovnání efektu jednotlivých léků, základní farmakoekonomické analýzy.

Kvalita veškerých výstupů je ovšem závislá na kvalitě vložených dat, tj. i nadále bude prioritou zlepšování kvality vložených dat, zejména v oblasti sledování vedlejších onemocnění a nežádoucích účinků léčby. K tomu by měl přispět také nový software DES (Data Entry System), který je v současnosti vyvíjen v rámci MSBase a v průběhu 2017/2018 by měl plynule nahradit software iMed.

Výhledově bude snaha o větší zapojení i samotných pacientů, díky moderní technice lze již sběr řady dat (převážně informace o kvalitě života, základních parametrech fyzického výkonu) provádět přes webová rozhraní a tato data implementovat do běžícího registru.

Používání jednotného systému sběru dat iMed/DES také otvírá cestu pro podstatně lepší vědeckou spolupráci na národní a mezinárodní úrovni.

Vše je o lidském přístupu – nelze pouze pasivně sedět a naříkat, že v běžné klinické praxi není čas a podmínky pro sběr dat. Aktuálně jsou vytvořené všechny podmínky pro výrazné zlepšení informací o RS v České republice. Výhodou našeho regionu je centralizovaná péče, dobře založená infrastruktura a záleží teď pouze na nás, jaká data v budoucích letech získáme.

Poděkování vedoucím jednotlivých RS center a osobám, které se aktivně podílejí na vkládání dat a vytváření registru ReMuS.

doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D.
Neurologická klinika a Centrum klinických
neurověd
1. LF UK a VFN, Praha
e-mail: dana.horakova(at)vfn.cz

Literatura

• Butzkueven H., et al. (2006). MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler,12(6), 769–74.
• Česká neurologická společnost ČLS J.E.P. [online]. (2016) Dostupné také z: http://www.czech-neuro.cz/
• Flachenecker P., et al. (2014). Multiple sclerosis registries in Europe – results of a systematic survey. Mult Scler, 20(11),1523–1532.
• Havrdová E. a kol. (2013). Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta.
• Hurwitz B. J. (2011). Registry studies of long-term multiple sclerosis outcomes: description of key registries. Neurology, 76(1 Suppl 1), 3–6.
• iMed. [online]. (2016) Dostupné také z: https://www.imed.org
• Jokubaitis VG, et al. (2015). Predictors of disability worsening in clinically isolated syndrome. Ann Clin Transl Neurol, 2(5), 479–491.
• Kalincik T., et al. (2015a). Comparative effecti veness of glatiramer acetate and interferon beta formulations in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scle, 21(9), 1159–71.
• Kalincik T., et al. (2015b). Switch to natalizumab versus fingolimod in active relapsing- remitting multiple sclerosis. Ann Neurol, 77(3), 425–435.
• Kister I., et al. (2012). Increasing age at disability milestones among MS patients in the MSBase Registry. J Neurol Sci, 318(1-2), 94–99.
• Koch-Henriksen N., Magyari M., & Laursen B. (2015). Registers of multiple sclerosis in Denmark. Acta Neurol Scand,132(199):4–10.
• Lechner-Scott J., et al. (2012). The frequency of CSF oligoclonal banding in multiple sclerosis increases with latitude. Mult Scler,18(7), 974–982. Nadační Fond Impuls [online]. 2016. Dostupné také z: http://www.multiplesclerosis.cz/
• Pugliatti M., et al. (2012). Assess, compare and enhance the status of Persons with Multiple Sclerosis (MS) in Europe: a European Register for MS. Acta Neurol Scand Suppl, (195), 24–30.
• Sormani M. P., & Bruzzi P. (2015). Can we measure long-term treatment effects in multiple sclerosis? Nat Rev Neurol, 11(3),176–82.
• Spelman T., et al. (2016). Comparative efficacy of first-line natalizumab vs IFN-beta or glatiramer acetate in relapsing MS. Neurol Clin Pract, 6(2),102–115.
• Ziemssen T., Hillert J., & Butzkueven H. (2016). The importance of collecting structured clinical information on multiple sclerosis. BMC Med, 14, 81.