Polemika

Kastračně refrakterní karcinom prostaty

Souhrn

V poslední době se do praxe dostalo několik nových typů systémové léčby kastračně refrakterního karcinomu prostaty (CRPC). Patří mezi ně cytostatikum kabazitaxel, nové antihormonální léky abirateron a enzalutamid a radium-223 dichlorid určený k systémové radioterapii. Optimální sekvence podávání těchto léků ve vztahu k dosavadní standardní léčbě první linie – chemoterapii docetaxelem – není dosud zcela jasná. Je však evidentní, že zavedení těchto léků do praxe povede k prodloužení života nemocných a také k výraznému navýšení nemocných s CRPC podstupujících systémovou onkologickou léčbu.

Klíčová slova

kastračně refrakterní karcinom prostaty (CRPC), kabazitaxel, abirateron, enzalutamid, radium-223 dichlorid

Summary

Several novel types of systemic therapy for castration-refractory prostate cancer (CRPC) have recently reached the clinical practice. These options include cabazitaxel, a cytostatic agent, new antihormonal drugs abiraterone and enzalutamide, and a radioisotope for systemic therapy radium-223 dichloride. The optimal sequence of administering these novel drugs and their place in the treatment algorithms that include docetaxel as the current standard first-line treatment is currently unclear. It is evident that the introduction of these agents will lead to improved survival of patients with CRPC and also will result in a significantly increased numbers of CRPC patients receiving systemic therapy.

Key words

castration-refractory prostate cancer (CRPC), cabazitaxel, abiraterone, enzalutamide, radium-223 dichloride

Úvod

Karcinom prostaty je nejčastějším zhoubným nádorem mužů ve vyspělých zemích, včetně České republiky. U většiny nemocných je generalizovaný karcinom prostaty v době diagnózy dobře ovlivnitelný primární hormonální léčbou, tedy bilaterální orchiektomií, agonisty gonadoliberinu (LHRH) nebo antagonisty LHRH (souhrnně androgen-deprivační léčba, androgen-deprivation therapy, ADT).

Po čase dochází, navzdory aplikaci ADT, u většiny nemocných k progresi nádoru. Medián doby do selhání ADT je přibližně 18-24 měsíců. Tato fáze nemoci se nazývá karcinom prostaty rezistentní na kastraci (castration- resistant prostate cancer, CRPC). Většina úmrtí způsobených karcinomem prostaty nastává až poté, co se nemoc dostane do fáze CRPC. I ve fázi CRPC si buňky karcinomu prostaty zachovávají citlivost na některé hormonální manipulace.

V poslední době se do praxe dostalo několik typů systémové léčby CRPC, které jsou často přímo kompetující. Tyto nové možnosti léčby prodloužily přežití nemocných s CRPC a oddálily výskyt komplikací nádorové nemoci.

Definice kastračně refrakterního karcinomu prostaty

CRPC je obvykle definován takto:

Kastrační hladina testosteronu < 50 ng/ml, nebo 1,7 nmol/l v séru spolu s jedním z následujících kritérií:

• Biochemická progrese: tři po sobě následující vzestupy PSA s odstupem minimálně jednoho týdne, výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir a současně PSA > 2ng/ml.

nebo

• Radiologická progrese: dvě nebo více nových kostních lézí prokazatelných na kostním scanu, nebo progrese lézí měkkých tkání dle RECIST kritérií. Důležité je, že v nové definici se již nevyskytuje podmínka terapie antiandrogenem a jeho vysazení. Je to proto, že místo léčby konvenčními antiandrogeny (bicalutamid, flutamid) v terapii časného kastračně refrakterního onemocnění není jasné a lze je nejspíše vynechat či nahradit (viz dále).

Léčba CRPC

Androgen-deprivační terapie
Androgenní deprivace by měla pokračovat doživotně, a to i v průběhu jiných typů systémové léčby. Akceptovatelnou metodou jsou agonisté nebo antagonisté LHRH, nebo provedení bilaterální orchiektomie. Intermitentní podávání ADT není u CRPC indikováno.

Chemoterapie
DOCETAXEL
Docetaxel (Taxotere) je široce používané cytostatikum ze skupiny taxánů. U CRPC byl prvním lékem, který prodloužil přežití nemocných.^(1,2) Docetaxel je dosud zlatým standardem první linie léčby CRPC a ostatní léky se k chemoterapii docetaxelem vztahují – mají tudíž indikaci k podání před docetaxelem, nebo po něm. Podává se intravenózně v třítýdenním intervalu. Jedná se o klasické cytostatikum, toxicita je hlavně hematologická a neurologická (polyneuropatie). Přínos docetaxelu pro celkové přežití u pacientů s CRPC je přibližně 10 měsíců.⁽³⁾

Novou indikací docetaxelu je podávání i u kastračně senzitivního onemocnění s rizikovými faktory (například extraaxiální skeletální metastázy, viscerální metastázy).⁽⁴⁾ Tato novinka má nepřímý vliv na terapii CRPC – u nemocných již předléčených docetaxelem onkologové častěji sáhnou po nových hormonálních lécích a do pozadí ustoupí občas využívaná strategie retreatmentu docetaxelem.

KABAZITAXEL
Kabazitaxel (Jevtana) je dalším taxánovým cytostatikem. V klinické studii prokazatelně prodlužoval přežití nemocných s progresí na léčbě docetaxelem. Je proto indikován ve 2. linii léčby u nemocných refrakterních k docetaxelu.⁽⁵⁾

Kabazitaxel je klasickým cytostatikem s intravenózním podáním jednou za tři týdny a jeho nežádoucí účinky zahrnují poruchy krevního obrazu s rizikem infekcí, alopecii a polyneuropatii. Kabazitaxel je v současnosti pojišťovnou hrazen jen v Komplexních onkologických centrech (KOC), a to u pacientů ve velmi dobrém celkovém stavu (definovaném jako ECOG 0-1 – nemocní bez symptomů nebo s minimálními symptomy choroby). Pravděpodobnost, že pacient nebude schopen léčby kabazitaxelem, se zvyšuje s věkem, i když věk sám o sobě není samozřejmě limitem pro podání chemoterapie.

Nové hormonální léky
ENZALUTAMID
Enzalutamid (Xtandi) blokuje vazbu androgenů na hormonální receptor, blokuje přesun aktivovaného androgenového receptoru do jádra buňky a jeho vazbu na DNA. Společně s abirateronem jej zařazujeme mezi ARTA (androgen receptor targeted agents).

Enzalutamid je v současnosti indikován ve dvou klinických situacích: (a) u nemocných se žádnými nebo minimálními příznaky nádorové nemoci, kteří ještě nebyli léčeni docetaxelem (o úhradě se jedná),⁽⁶⁾ a (b) u nemocných po selhání jedné až dvou linií terapie taxány (lék je hrazen).⁽⁷⁾ Enzalutamid je aplikován perorálně a je výborně snášen. V současnosti je možné enzalutamid podávat jen v KOC. Dvě studie srovnávaly enzalutamid s bicalutamidem v první linii léčby CRPC. Do obou byli zařazováni pacienti s metastatickým CRPC, ale asymptomatičtí, nebo s minimálními symptomy. Kromě toho se studie STRIVE mohli zúčastnit i nemocní s nemetastatickým CRPC, tj. jen s progresí PSA. Doba do progrese byla pro všechny typy pacientů prodloužená v rameni s enzalutamidem. Výsledky celkového přežití nejsou zatím k dispozici.^{(8, 9)} O registraci ARTA u nemetastatického CRPC dosud nebylo rozhodnuto, nicméně se jedná o novou potenciální indikaci těchto léků.

ABIRATERON
Abirateron (Zytiga) je perorální lék ze skupiny ARTA. Inhibuje syntézu androgenů v nadledvinách a prostatě. Tento zdroj androgenů funguje i po kastraci a považuje se za jeden z mechanismů selhání ADT. Podobně jako enzalutamid může být indikován jednak u nemocných se žádnými, nebo minimálními příznaky nádorové nemoci, kteří ještě nebyli léčeni docetaxelem⁽¹⁰⁾ a jednak u nemocných po selhání jedné až dvou linií terapie taxány (lék je již hrazen v obou indikacích). ⁽¹¹⁾ Toxicita abirateronu je minimální, kvůli účinku na nadledviny se ale musí na rozdíl od enzalutamidu podávat s malou dávkou kortikosteroidů.

Radioizotopy
RADIUM-223 DICHLORID
Radium-223 dichlorid (Xofigo) je radioizotop produkující alfa záření. Tento typ radiace má velmi krátký dosah. Po injekční aplikaci se radium dichlorid vychytává ve skeletu, a proto účinkuje jen na metastázy do kostí. Je indikovaný v léčbě karcinomu prostaty u mužů se symptomatickými kostními metastázami a současně bez viscerálních metastáz (na něž radium dichlorid neúčinkuje). V těchto situacích prodlužuje přežití ve srovnání s placebem. Navíc má dobrý paliativní účinek – zmírňuje bolesti způsobené skeletálními metastázami.^{(12, 13)} Lék je hrazený za podmínek stanovených SÚKLem jako individuálně připravované radiofarmakum po indikaci onkologem ve spolupráci s urologem.⁽²¹⁾

V léčebných algoritmech je často řazen až do posledních linií, což ale nemá opodstatnění  na základě klinických studií. Mezi onkology je dosud rozšířen názor, že po radioizotopové léčbě nelze podat další onkologickou terapii z důvodu hematologické toxicity. Ta ovšem v případě radium dichloridu nemusí být závažná ani dlouhotrvající, nejčastějším nežádoucím účinkem jsou průjmy. Významnou bariérou v dostupnosti léčby je omezení aplikace na odděleních nukleární medicíny, které jsou zároveň součástí KOC, a složitá logistika (objednává se týden před aplikací ve Švédsku, odkud je přivážen letecky).

Imunoterapie
Imunitní mechanismy zřejmě hrají důležitou roli v patogenezi karcinomu prostaty. U nemocných lze často detekovat imunitní odpověď na různé antigeny související s karcinomem prostaty. Zatím jediným registrovaným (jen v USA) imunoterapeutickým lékem je sipuleucel-T (Provenge), autologní aktivní buněčná imunoterapie na bázi dendritických buněk.⁽¹⁴⁾ V České republice (i jinde ve světě) probíhají studie fáze III s podobnou protinádorovou vakcínou společnosti SOTIO pro karcinom prostaty v různých klinických fázích, včetně CRPC. Terapeutické vakcíny mají asi největší šanci na úspěch, pokud budou zařazeny na začátek léčby, a to u nemocných s malým rozsahem nádorové nemoci.

Léky druhé volby
Zde stručně shrnujeme význam dalších léků, které se občas ještě používají, ale v léčebných doporučeních jsou již nahrazovány léky novými.

Estramustin (Estracyt) je perorální lék kombinující estrogenní účinek a účinek antracyklinové chemoterapie. Estramustin je starším lékem, v minulosti celkem hojně využívaným, ale bez údajů z klinických studií, které by podpořily jeho indikaci u CRPC, kromě kombinace s docetaxelem.⁽²⁾ V praxi se používá jako poslední linie léčby, nebo u nemocných, kteří nemohou mít terapii s vyšší úrovní důkazů. Relativně častými nežádoucími účinky jsou nevolnosti/zvracení a tromboembolické komplikace.

Mitoxantron je první chemoterapií, která byla indikovaná u CRPC na základě klinických studií prokazujích paliativní účinek této léčby.⁽¹⁵⁾ Je překonán docetaxelem a kabazitaxelem, protože v příslušných randomizovaných studiích sloužil v kontrolním rameni. V terapii CRPC by se již neměl používat.

Vinorelbin (Navelbin) je chemoterapeutikum s možností perorálního nebo intravenózního podání. V indikaci CRPC se v randomizované studii neprokázal vinorelbin přínos ve smyslu prodloužení přežití,⁽¹⁶⁾ a proto by se již neměl používat.

Monoterapie kortikosteroidy, zejména dexametazonem, se využívá v pokročilých fázích CRPC po vyčerpání jiných možností léčby. Terapie podporuje chuť k jídlu a má jistý euforizující účinek, na druhou stranu zvyšuje riziko tromboembolických komplikací. Zda prodlužuje přežití nemocných, není známo, i když existují nemocní s překvapivě dobrým a dlouhodobým efektem této terapie.⁽¹⁷⁾

Ketokonazol se používal k navození tzv. efektu z vysazení antiandrogenů v časné fázi CRPC. Zda má příznivý dopad na přežití, je sporné. V současnosti proto vypadává z doporučených algoritmů terapie.

Sekundární hormonální manipulace bicalutamidem a cyproteron acetátem (Androcur) jsou podle současných algoritmů léčby odsunuty do posledních léčebných linií, protože příznivý dopad na přežití nebyl prokázán (použití bicalutamidu v rámci maximální androgenní blokády není předmětem tohoto článku).

Léčba kostních metastáz
Kosti jsou vedle lymfatických uzlin nejčastější lokalizací metastáz karcinomu prostaty. Pokud dojde k rozvoji kostní metastázy, je indikovaná osteoprotektivní léčba. Jejím cílem je prevence kostních komplikací, jako jsou patologické fraktury a míšní komprese. V této indikaci se uplatňují bisfosfonáty a denosumab spolu s vitaminem D a kalciem.

Výběr léčby

Možné racionální sekvence léčby jsou znázorněny v tabulce č. 1. Všechny tyto sekvence jsou samozřejmě podmíněné dobrým celkovým stavem pacienta a léčbou v KOC. V retrospektivních studiích se prokázalo, že nejdelší přežití mají nemocní se třemi až čtyřmi liniemi léčby. Prospektivní studie ovšem neexistují (ani by nebyly etické) a je možné, že schopnost absolvovat více linií léčby vypovídá více o biologii onemocnění a stavu nemocného než o účinnosti léčby.

Enzalutamid a abirateron, souhrnně nazývané ARTA, mají sice rozdílný mechanismus účinku, ale podobně koncipované klinické studie a indikace. Proto je lze považovat za alternativní léky. O výhodnosti jednoho nebo druhého z uvedených léků v některé klinické situaci neexistují žádné informace. Abirateron se ovšem musí podávat spolu s prednisonem, proto je (teoreticky) méně výhodný u diabetiků a naopak více výhodný u pacientů s kachexií (prednison podporuje chuť k jídlu). Vzhledem k tomu, že ARTA mají příznivější profil nežádoucích účinků než docetaxel, většina expertů se kloní k přednostní léčbě těmito antihormonálními léky u asymptomatických nebo oligosymptomatických nemocných a chemoterapii by si ponechala na pozdější linie léčby nebo k léčbě nemocných s rychlou progresí či ohrožením orgánových funkcí. Tento vývoj kopíruje situaci u karcinomu prsu  s pozitivitou hormonálních receptorů.

V současnosti neexistuje klinický nebo laboratorní biomarker, který by nám pomohl rozhodnout, zda má nemocný dostat v první linii docetaxel nebo ARTA. Existují však údaje o tom, že nemocní s variantem 7 sestřihu RNA androgenového receptoru (AR-V7) zjištěným v cirkulujících nádorových buňkách jsou refrakterní na léčbu abirateronem a enzalutamidem. Těchto mužů je asi 20-40 % z populace nemocných s CRPC.⁽¹⁸⁾. Tento prediktivní parametr si však před zavedením do klinické praxe ještě vyžaduje ověření v prospektivní studii. Z klinického hlediska se nelze ubránit dojmu, že validace tohoto parametru nemá příliš nadšenou podporu ze stran výrobců ARTA.

U nemocných s progresí na docetaxelu se v praxi obvykle rozhodujeme mezi kabazitaxelem a ARTA, v úvahu však přichází i radium dichlorid. Byly identifikovány některé klinické parametry, které by mohly predikovat nižší účinnost ARTA. Jsou to nízce diferencovaný karcinom (vstupní Gleasonovo skóre 8-10), předchozí léčba více než jednou linií chemoterapie, krátká odpověď na ADT (< 12 měsíců) a refrakternost pacientů na docetaxel. Je ovšem nutné uvést, že tyto parametry jsou spojené s výrazně špatnou celkovou prognózou onemocnění, a to pravděpodobně bez ohledu na zvolenou léčbu. Radium dichlorid je obvykle řazen na konec léčebné sekvence z důvodů uvedených výše.

Bariéry v přístupu k léčbě CRPC

Moderní léčbu CRPC lze v celé šíři podávat jen v rámci KOC. Pacienti s CRPC mohou mít omezenou mobilitu z důvodu nádorového postižení (metastázy do skeletu) nebo jiných příčin (artróza). Jde totiž o populaci převážně starších mužů a lze předpokládat, že jejich schopnost a ochota dojíždět za léčbou do KOC bude nižší, než u jiných častých nádorů vyžadujících centrovou léčbu, jako například metastatický karcinom prsu nebo tlustého střeva.

Dalším faktorem snižujícím procento nemocných s CRPC léčených podle nových algoritmů vyplývá ze současného způsobu sledování a léčby nemocných s karcinomem prostaty. Nemocní jsou v iniciálních fázích nemoci diagnostikováni, léčeni a sledováni převážně specialisty oboru urologie. K novým lékům pro CRPC ale mají přístup jen onkologové z KOC. Navíc, na rozdíl od například metastatického karcinomu ledviny, existují možnosti léčby CRPC mimo onkologická centra, i když jsou méně účinné než centrová léčba. Část pacientů bude proto nejspíše volit léčbu mimo KOC, i když ze strany urologů pozorujeme velkou snahu nemocné k nejmodernější léčbě do KOC odesílat.

Třetím důležitým faktorem je omezení indikace nových léků na pacienty v dobrém klinickém stavu, což vyplývá z registračních klinických studií. K léčbě nebudou mít přístup například nemocní se závažnější kardiální dysfunkcí – častou komorbiditou v této věkové skupině.

Odhad počtů pacientů s CRPC

K odhadu počtu pacientů s CRPC jsou možné dva přístupy.

1. Počet léčených pacientů s CRPC. Parametry pro zařazení pacienta mezi nemocné s CRPC na základě údajů vykazovaných zdravotnickými zařízeními jsou: a) přítomnost metastáz a současně zahájení chemoterapie či cílené protinádorové léčby (od data zahájení první takové terapie) a b) hormonální terapie ukončená do jednoho roku před úmrtím na nádor (od data ukončení hormonální terapie). Tento přístup je využíván Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity a příslušné odhady jsou uvedené v Modré knize České onkologické společnosti.⁽²⁰⁾ Počty pacientů odhadované tímto přístupem jsou ovlivněné aktuálně dostupnou léčbou (například příchod lépe snášených léčebných postupů zvýší počty nemocných), její centralizací (uvolnění léků mimo centra by opět zvýšilo počty nemocných) a změnami algoritmu terapie (nový standard – chemoterapie podávána pro kastračně senzitivní onemocnění – si bude vyžadovat úpravu podmínek pro identifikaci nemocných). Výsledky odhadů počtu nemocných s CRPC léčených jednotlivými léky a přehled léčby v první a druhé linii jsou uvedeny v tabulkách č. 2 až 5.
2. Počet všech pacientů s CRPC. Lze jej odhadnout na základě úmrtnosti na karcinom prostaty z údajů Národního onkologického registru.⁽¹⁹⁾ Výchozím předpokladem je, že většina úmrtí na karcinom prostaty je způsobena kastračně refrakterním onemocněním. V roce 2013 zemřelo na karcinom prostaty jako základní příčinu úmrtí 1 472 osob. Mortalita na karcinom prostaty je v posledních 10 letech stacionární. Pokud 90 % těchto úmrtí je způsobeno CRPC (kvalifikovaný odhad), lze odvodit, že nových pacientů s CRPC je ročně přibližně 1 324. Tento odhad zahrnuje také pacienty, kteří se z různých důvodů nedostali k systémové léčbě (komorbidity, špatný celkový stav, odmítnutí nemocného).

Závěr

Léčba CRPC prodělala v posledních třech letech překotný vývoj a algoritmy sekvenční terapie dosud nejsou ustálené. Nové léčebné postupy lze aplikovat v plné šíři jen v rámci KOC a u nemocných v dobrém celkovém stavu. Nové typy léčby mají ve vztahu k dosud indikované terapii aditivní charakter, a proto se počet aktivně léčených nemocných bude pravděpodobně dosti dramaticky zvyšovat.

doc. MUDr. Tomáš Büchler,Ph.D.,¹ doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.,^2,3 Mgr. Ondřej Májek^2,3
1Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha
²Institut biostatistiky a informací Masarykovy univerzity, Brno
³Ústav zdravotnických informací a statistiky, Praha
e-mail: tomas.buchler(at)ftn.cz

Literatura

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004 Oct 7;351(15):1502-12.
2. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004 Oct 7;351(15):1513-20.
3. Fosså SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: a randomized phase II study. Eur Urol 2007 Dec;52(6):1691-8.
4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2015 Aug 20;373(8):737-46.
5. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.
6. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.
7. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012 Sep 27;367(13):1187-97.
8. Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R, et al. Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial. J Clin Oncol. 2016 Jan 25. pii: JCO649285.
9. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016 Feb;17(2):153-63.
10. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013 Jan 10;368(2):138-48. doi: 10.1056/NEJMoa1209096. Epub 2012 Dec 10. Erratum in: N Engl J Med. 2013 Feb 7;368(6):584.
11. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011 May 26;364(21):1995-2005.
12. Hoskin P, Sartor O, O’Sullivan JM, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol 2014 Nov;15(12):1397-406.
13. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013 Jul 18;369(3):213-23.
14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010 Jul 29;363(5):411-22.
15. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996 Jun;14(6):1756-64.
16. Abratt RP, Brune D, Dimopoulos MA, et al. Randomised phase III study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol 2004 Nov;15(11):1613-21.
17. Holder SL, Drabick J, Zhu J, Joshi M. Dexamethasone may be the most efficacious corticosteroid for use as monotherapy in castration-resistant prostate cancer. Cancer Biol Ther 2015;16(2):207-9.
18. Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014 Sep 11;371(11):1028-38.
19. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, Koptíková J, Žaloudík J, Vyzula R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2016-4-19]. Dostupné z WWW: http://www.svod.cz.
20. Modrá kniha České onkologické společnosti, platnost od 1. 3. 2016, 22. aktualizace, Brno 2016.
21. SÚKL, OOP 04-15, Výše a podmínky úhrad individuálně připravovaných radiofarmak.